Un estudio dirigido por investigadores de Duke Health y publicado en Nature, halló que fármacos utilizados para reducir la hipercolesterolemia mejoraría también la respuesta inmunitaria de las terapias contra el cáncer conocidas como inhibidores de puntos de control inmunitarios.

Hasta ahora sólo se estudió en animales, pero en base a los hallazgos, ya se están proponiendo estudios en humanos para determinar si los fármacos evolocumab y alirocumab podrían reforzar el efecto de los inhibidores de puntos de control inmunes. Estas inmunoterapias contra el cáncer han sido muy prometedoras, pero aún así solo dan como resultado beneficios de supervivencia a largo plazo para un tercio de los pacientes con cáncer, como máximo.

“Este hallazgo tiene potencial para una traducción inmediata en estudios clínicos”, dijo el autor principal Chuan-Yuan Li, profesor de los departamentos de Dermatología, Farmacología y Biología del Cáncer de Duke y miembro del Instituto del Cáncer de Duke. “Sugiere que neutralizar la actividad de la proteína PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9), que es el objetivo de los medicamentos para el colesterol, promueve la activación de las células T y, por lo tanto, hace que los tumores respondan mejor a la terapia de puntos de control inmunológico”.

Estudios previos muestran que cantidades más altas de células T activas mejoran el éxito de las terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico, y que la reducción del colesterol en sangre también parece mejorar las inmunoterapias contra el cáncer.

La pregunta que buscaban resolver era si la proteína PCSK9 estaba involucrada en la regulación de la respuesta tumoral a la inmunoterapia, ya que es un regulador clave de los niveles de colesterol sérico. En estudios de modelos de tumores de ratón, utilizaron técnicas de edición de genes CRISPR para eliminar el gen PCSK9 y encontraron que esto ralentizaba el crecimiento del tumor.

Cuando implantaron estos tumores editados en ratones inmunodeprimidos (animales sin células T), crecieron tan rápido como los tumores normales en ratones normales, lo que sugiere que la actividad de las células T es necesaria para que los fármacos neutralizantes de PCSK9 tengan un impacto en los tumores.

“Esa fue una revelación importante”, dijo el Dr. Li. “Así que el siguiente paso fue combinar los inhibidores de PCSK9 con los inhibidores de los puntos de control inmunitarios, que liberan los frenos del sistema inmunológico en las células T”.

Los medicamentos contra el colesterol parecen aumentar la cantidad de una proteína en la superficie de la célula tumoral que indica a las células T que reconozcan las células tumorales. Esto llevó a un fuerte ataque al tumor, superando uno de los impedimentos clave para el éxito de las inmunoterapias cuando las células T del organismo a menudo están inactivadas, agotadas o incapaces de reconocer las células tumorales.

Como resultado, la capacidad de los fármacos anti-PCSK9 para potenciar la inmunoterapia es independiente de su capacidad para reducir el colesterol.

“Este estudio demuestra que al inhibir la acción de la proteína PCSK9, los tumores crecen más lentamente”, explicó el Dr. Li. “Hemos probado esto en varios tipos diferentes de modelos de tumores de ratón y hemos encontrado un efecto prometedor en los cánceres de melanoma, mama y colon. El análisis de datos humanos publicados anteriormente también sugiere que la proteína PCSK9 puede ser potencialmente un buen objetivo en varios otros tipos de cánceres, incluidos los de origen hepático, pulmonar y renal”.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció hoy que aprueba el uso de la vacuna contra la covid-19 producida por la biotecnológica estadounidense Moderna, de la que se deben recibir dos dosis con un intervalo de 28 días.

Sin embargo, un grupo de expertos -que actúa como órgano asesor del director general de la Organización- que ha recomendado esta aprobación ha señalado también que, en caso de que sea muy necesario, el intervalo entre ambas dosis puede extenderse hasta 42 días.

En todo caso, ese mismo grupo asesor aclaró que se desaconseja administrar solo la mitad de las dosis con el objetivo de que más personas sean vacunadas, en particular, en los países y lugares con una elevada tasa de infecciones.

En todo el país, y de manera simultánea, comenzó el operativo para vacunar a una parte de la población argentina (el personal sanitario) contra el coronavirus con la primera dosis de Sputnik V. El trámite demora entre 8 y 12 minutos, desde que la persona llega, es vacunada, registrada y deja el centro de salud con su carnet.

Las autoridades sanitarias comenzaron a utilizar las primeras 300.000 dosis de la vacuna rusa que llegaron el 25 de diciembre a la Argentina. La segunda dosis requerida para completar la inmunización será aplicada con el paquete de vacunas que -se prevé- llegue a mitad de enero al país.

El ministro de Salud, Ginés González García inició el operativo en el Hospital Posadas, ubicado en la localidad bonaerense de Morón. “Mi agradecimiento a todo el personal de salud; esta campaña de vacunación será una verdadera epopeya, la más grande de la historia. Vamos a tener que seguir cuidándonos mucho, hasta que la vacuna haga efecto colectivo van a pasar muchos meses. Hay que esperar al menos 21 días para la segunda dosis y hasta 60 días más tarde tiene efecto la aplicación de la segunda dosis”. indicó el funcionario desde el vacunatorio.

“La vacunación va a ser un proceso largo, que va a comenzar priorizando a los grupos que están más expuestos al virus y a la población de riesgo. Finalmente contamos con una vacuna que nos permitirá ir generando las defensas necesarias para prevenir los contagios”, explicó ayer Kicillof.

La aparición de la nueva mutación del virus SARS-CoV-2 llamado N501Y, en Reino Unido, pone nuevamente en vilo a todo el mundo, en un momento donde la llegada de las vacunas permitían imaginar que el mundo volvería de a poco a la “vieja normalidad”.

Pero, ¿qué se sabe de esta nueva cepa? Tras notar un aumento de casos tanto de contagios como de fallecidos en Reino Unido, de acuerdo a la revista Science, el 8 de diciembre, científicos y expertos en salud pública llegaron a la conclusión de que la causal era por una variante del COVID-19. Dos semanas después, el ministro de Sanidad británico, Matt Hancock, afirmó que la nueva cepa de coronavirus detectada en Inglaterra estaba “fuera de control” y por eso el Gobierno había tenido que actuar “rápidamente y con decisión”, en referencia al confinamiento impuesto en Londres y el sureste del país.

El consejero científico del gobierno británico, Patrick Vallance, explicó que esta variante del SARS-CoV-2, además de propagarse rápidamente, se está convirtiendo en la forma “dominante”, lo que conllevó “una subida muy fuerte” de los ingresos hospitalarios en diciembre. La nueva cepa habría aparecido a mediados de septiembre en Londres o en Kent (sureste), según él.

De acuerdo al estudio preliminar sobre este nuevo linaje del virus, se detectó un grupo filogenético distinto (llamado linaje B.1.1.7) dentro del conjunto de datos de vigilancia del COG-Reino Unido. Este grupo ha estado creciendo rápidamente durante las últimas 4 semanas y desde entonces se ha observado en otras ubicaciones del Reino Unido, lo que indica una mayor y rápida propagación.

De ese grupo filogenético diferente, un reporte explicó que entre las 17 mutaciones que encontraron, hay ocho en el gen que codifica la proteína de pico en la superficie viral, dos de las cuales son particularmente preocupantes: uno, llamado N501Y, que aumenta la fuerza con la que la proteína se une al receptpr ACE2, su punto de entrada a las células humanas. El otro, llamado 69-70del, conduce a la pérdida de dos aminoácidos en la proteína de pico y se ha encontrado en virus que eludían la respuesta inmune en algunos pacientes inmunodeprimidos.

Lo cierto es que la información “sobre esta nueva cepa es muy preocupante”, afirmó el profesor Peter Openshaw, inmunólogo del Imperial College de Londres, citado por Science Media Centre. Sobre todo, porque " parece ser entre un 40% y un 70% más transmisible" .

La nueva variante también ha sido identificada en países como Italia, Dinamarca, Holanda, Sudáfrica y Australia y dada su gran capacidad de contagio es probable que surja en otros países.

A diferencia de sus parientes cercanos, el SARS-CoV-2 puede atacar y penetrar fácilmente las células humanas en múltiples puntos, siendo los pulmones y la garganta los objetivos principales. Una vez dentro del cuerpo, el virus hace uso de un arsenal diverso de moléculas peligrosas para duplicarse y desplegar su carga viral.

De los virus que atacan a los humanos, los coronavirus son de los más grandes. Con 125 nanómetros de diámetro, también son relativamente grandes para los virus que usan ARN para replicarse. Pero los coronavirus realmente se destacan por sus genomas: con 30.000 bases genéticas ,tienen los genomas más grandes de todos los virus de ARN. Son tres veces más grandes que los del VIH y la hepatitis C, y más del doble de los de la gripe estacional.

Los coronavirus también son uno de los pocos virus de ARN con un mecanismo de corrección genómica, que evita que se acumulen mutaciones que podrían debilitarlo. Esa capacidad podría ser la razón por la cual los antivirales comunes como la ribavirina, que pueden frustrar virus como la hepatitis C, no han logrado someter al SARS-CoV-2. Las drogas debilitan los virus al inducir mutaciones. Pero en los coronavirus, el corrector de pruebas puede eliminar esos cambios.

Al ser un virus de ARN, el SARS-Cov-2 ingresa a las células huésped, replica un ARN genómico y produce muchos ARN más pequeños (llamados “ARN subgenómicos”). Estos ARN subgenómicos se usan para la síntesis de varias proteínas (picos, envolturas, etc.) que se requieren para el inicio del linaje del SARS-Cov-2 con las células humanas.

Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) anunció que la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología (ANMAT) aprobó nivolumab, en combinación con ipilimumab o combinación con ipilimumab más 2 ciclos de quimioterapia, para el tratamiento en primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) independiente de la histología y de la expresión de PDL1.

Esta aprobación se basa en dos estudios clínicos: CheckMate-227 y CheckMate-9LA.

En el estudio fase 3 Checkmate-227, parte 1a, los pacientes que recibieron la combinación de inmunoterapia demostraron una sobrevida global (SG) superior frente a la quimioterapia. La mediana de sobrevida global fue de 17,1 meses (95% CI 15.0 a 20.1) versus 14.9 meses (95% CI: 12.7 a 16.7).

Luego de 3 años de tratamiento (mediana de seguimiento 43.1 meses) 33% de los pacientes tratados con nivolumab más ipilimumab estaban vivos, versus el 22% de los pacientes tratados con quimioterapia.

Previamente se había reportado que a los 12 meses de tratamiento el 63% de los pacientes de la rama de nivolumab más ipilimumab estaban vivos (en comparación al 56% de los pacientes tratados con quimioterapia) y a los dos años el 40% para la rama nivolumab más ipilimumab versus el 33% en la población tratada con quimioterapia.

"Los pacientes con cáncer de pulmón metastásico continúan con la necesidad de nuevas opciones de tratamiento que puedan proporcionar respuestas duraderas", dijo el Dr. Matthew D. Hellmann,  investigador del estudio CheckMate-227 y oncólogo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. "Los resultados del estudio CheckMate-227 muestran que un enfoque de inmunoterapia dual ofrece una posibilidad de sobrevida a largo plazo para el paciente adecuado con CPCNP metastásico".

El estudio fase 3 CheckMate-9LA demostró una sobrevida global, sobrevida libre de progresión y una tasa de respuesta objetiva (TRO) superiores para la combinación de nivolumab más ipilimumab más 2 ciclos de quimioterapia frente a 4 ciclos de quimioterapia.

En el análisis del objetivo primario de sobrevida global, nivolumab más ipilimumab combinado con dos ciclos de quimioterapia redujo el riesgo de muerte en un 34% en comparación con la quimioterapia estándar con un seguimiento mínimo de 12.7 meses (mediana de sobrevida global de 15,6 meses frente a 10,9 meses, respectivamente [HR: 0,66; IC del 95%: 0,55 a 0,80]). El beneficio clínico se observó en todos los análisis de subgrupos independientemente de expresión de PD-L1 e histología tumoral (escamosa o no escamosa).

El perfil de seguridad de nivolumab más ipilimumab (1 mg / kg cada seis semanas, dosis utilizada en estudios en cáncer de pulmón) más dos ciclos de quimioterapia, fue consistente con el perfil ya conocido de la inmunoterapia y quimioterapia en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en primera línea. Estos resultados (Resumen n. ° 9501) se presentaron en el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) llevada a cabo a mediados de este año.

"Se ha demostrado que la combinación de nivolumab más ipilimumab aumenta la sobrevida en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en tratamiento de primera línea, y el hecho de agregar un ciclo limitado de quimioterapia (dos ciclos) puede ayudar a mitigar el riesgo de progresión temprana de la enfermedad", dijo el Dr. Martin Reck, Investigador del estudio CheckMate-9LA, Centro Alemán de Investigación Pulmonar Lung Clinic Grosshansdorf. "Con los resultados del CheckMate-9LA, ahora tenemos evidencia de que esta combinación de inmunoterapia dual, cuando se administra concomitantemente con dos ciclos de quimioterapia, brinda un beneficio de sobrevida que se observó temprano y se mantuvo al año de seguimiento. A medida que los datos se vuelven más maduros, veo el potencial de mejorar el beneficio de sobrevida con el tiempo ".

Nivolumab más Ipilimumab es una combinación única de dos inhibidores de puntos de control inmunológico que presenta un mecanismo de acción potencialmente sinérgico, dirigido a dos puntos de control diferentes (PD-1 y CTLA-4) para ayudar a destruir las células tumorales: Ipilimumab ayuda en el proceso de activación y proliferación de las células T, mientras que nivolumab ayuda a las células T existentes a descubrir el tumor. Algunas de las células T estimuladas por ipilimumab pueden convertirse en células T de memoria, lo que puede permitir una respuesta inmune a largo plazo.

Nivolumab más ipilimumab son tratamientos fundamentales que han transformado las expectativas de sobrevida de los pacientes con cáncer en múltiples tipos de tumores. Con los resultados positivos del CheckMate-9LA y CheckMate-227, Bristol Myers Squibb continúa demostrando el beneficio de su estrategia de tratamiento en base a inmunoterapia dual en el CPCNP en primera línea.

Adicionalmente, Bristol Myers Squibb tiene un amplio programa de desarrollo, con estudios de registro en curso basados en tratamiento adyuvante, neo-adyuvante, localmente avanzado, metastásico e irresecable para explorar los beneficios potenciales de la inmunoterapia para el tratamiento del CPCNP en estadio temprano y avanzado.

Se conocieron recientemente los resultados del primer estudio internacional de carácter transversal que analizó la relación entre la celiaquía y COVID-19. Los mismos son alentadores: la probabilidad de contraer la enfermedad es similar si se compara con personas no celíacas. Esto quiere decir que el tener celiaquía no se constituye en sí mismo como un factor de riesgo. Sin embargo, la mayoría de las personas con celiaquía se auto perciben en riesgo por su condición de base. Esta percepción podría generar daño emocional, advierten los especialistas. 

De acuerdo al estudio, liderado por el Centro Médico de la Universidad de McMaster de Hamilton (Ontario, Canadá), y que contó con la participación especial de Argentina (país que más participantes aportó), el promedio de casos COVID-19 positivos fue similar entre celíacos y no celíacos: 9.7% y 7.8% respectivamente; es decir ambos grupos por debajo del 10%.  “Los resultados obtenidos son alentadores, sobre todo si se tiene en cuenta que la celiaquía puede estar asociada a condiciones concomitantes que podrían agravar el cuadro, como hipertensión arterial, enfermedad coronaria, arritmias, asma y diabetes tipo 1. De todas maneras, es preciso seguir investigando para conocer si esta tendencia que se observó durante los meses de marzo y junio continúa hoy día”, comentó Edgardo Smecuol – ex - presidente de la Sociedad Argentina de Gastroenterología (SAGE) y coautor del estudio.

Sin embargo, de acuerdo a datos aún no publicados, el 56% de las personas con celiaquía que participaron del estudio percibe mayor riesgo de contraer COVID-19 por su condición de base. En Argentina este número llegó al 63%. Dato no menor, si se tiene en cuenta que sólo el 27% manifestó sentirse vulnerable frente a otras infecciones. “Es evidente que los pacientes le tienen miedo al COVID-19, incluso más que a otras infecciones a las que sí son susceptibles. Probablemente esta creencia se sustente en el hecho de que numerosos estudios sugieren que la celiaquía está asociada con enfermedades infecciosas respiratorias”, agregó al respecto Smecuol.

Al analizar un poco más en detalle los resultados, se observó que la percepción de riesgo varió según zona geográfica. Los mayores índices se dieron en Estados Unidos (73%), Australia (67%) y Nueva Zelanda (65%), dejando en cuarto lugar a Argentina. Los menores, en España (19%) y Uruguay (23%). Estas diferencias probablemente tengan que ver con variables como la cultura de cada país, el clima político y la comunicación, además de la fase de la pandemia, las tasas de infección, la cantidad de testeos y las medidas de control.

Si bien esta creencia no afecta al total de los pacientes (las mujeres y pacientes con comorbilidades son más propensos a percibirse vulnerables comparado con hombres y pacientes que siguen una rigurosa dieta libre en gluten), los especialistas coincidieron en que la percepción de riesgo puede causar angustia, ansiedad y depresión, además de impactar negativamente en la adherencia al tratamiento.

“La percepción de riesgo es un factor muy importante en el contexto de una pandemia debido a que puede dañar la salud mental de los individuos. Sin dudas, si la persona se cree más vulnerable, en este caso por tener celiaquía, este daño puede ser aún mayor”, destacó por su parte la Lic. Paz Temprano. “La pandemia en sí misma es una situación que puede generar miedo e incertidumbre. En tal sentido, no debe extrañarnos que puedan surgir sentimientos de ansiedad, angustia e incluso signos de depresión. Más aún cuando se prolonga en el tiempo y, por ejemplo, llevamos meses aislados en nuestras casas distanciados de nuestros seres queridos”, sumó Smecuol.

Por último, los especialistas estuvieron de acuerdo en destacar la comunicación e información como un instrumento clave para acompañar a los pacientes. “Según el estudio, cerca del 30% de los pacientes se informaron sobre COVID y celiaquía en internet y el 23% a través de las páginas webs de las asociaciones de pacientes. Menos del 6% recibió información de sus médicos. Estos datos nos recuerdan que como profesionales de la salud es nuestra responsabilidad acompañar a los pacientes en este contexto tan complejo, y esto implica también brindar información certera, siempre que sea posible, para despejar dudas y estar atentos a nuevas necesidades que puedan surgir”, subrayó la especialista. “Desde la SAGE trabajamos fuertemente en la constante capacitación de los profesionales de la salud. Parte de estas capacitaciones tiene que ver con entender las necesidades de nuestros pacientes y cómo la comunicación entre paciente y médico pueden favorecer la adherencia al tratamiento”, finalizó el representante de la sociedad médica.

Población celíaca bajo estudio en Argentina

Actualmente Argentina está llevando a cabo un estudio para evaluar si la tendencia continúa y conocer el estado de situación en el país. Dicho estudio es liderado por el servicio de Intestino Delgado del Hospital C. Bonorino Udaondo y cuenta con la colaboración de la Sociedad Argentina de Gastroenterología y la Universidad de McMaster, Canadá.

“Si bien el primer estudio demostró que no existía mayor probabilidad de una prueba positiva para COVID-19 en la población celíaca, pensamos que actualmente esa situación podría ser distinta al reportarse mayor número de casos”, aseguró el Dr. Juan Pablo Stefanolo, médico de staff del Hospital Udaondo e integrante de la Comisión Directiva de SAGE. “Consideramos que este estudio aportaría información muy útil, no solo desde el punto de vista epidemiológico, sino que también nos permitirá recabar mucha información acerca de otras cuestiones relacionadas con la enfermedad celíaca”, enfatizó.

Participan del estudio 3900 personas, 67% personas con celiaquía y 33% en carácter de población de control. En cuanto a la dinámica, es similar al estudio liderado por el Centro Médico de la Universidad de McMaster: cuestionarios anónimos a través de redes sociales y contacto vía mail. Se estima que los resultados de la investigación estarán disponibles para el cierre del año.