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Científicos en todo el mundo estudian desde hace un año y medio, desde el inicio de la pandemia por COVID-19, la mejor manera de prevenir el virus respiratorio SARS-CoV-2, causante de la enfermedad que ha provocado hasta ahora 183 millones de infecciones y casi 4 millones de muertos en el planeta.

 

En este tiempo se comprobó que la replicación del SARS-CoV-2 se dirige a las células ciliadas nasales en las primeras etapas de la infección por COVID-19. Los estudios epidemiológicos centrados en los mecanismos de infección viral pueden proporcionar información sobre el desarrollo de tratamientos preventivos eficaces. Así, el establecimiento de la inmunidad de la mucosa nasal contra el SARS-CoV-2 a través de una vacuna nasal podría ser la forma más eficaz de combatir la infección por COVID-19. Comprender cómo se produce la infección vírica puede proporcionar pistas importantes para que los investigadores desarrollen estrategias de prevención de la transmisión vírica y desarrollen agentes terapéuticos y vacunas eficaces.

 

El SARS-CoV-2, el agente causante de la COVID-19, entra en las células del huésped a través de la interacción entre la proteína de espiga del virus y el dominio de unión al receptor extracelular de la ACE2. La entrada del virus en las células se completa con varias proteasas, que permiten que las membranas viral y celular se fusionen. Aunque se sabe que el tracto respiratorio superior se ve comprometido en la fase inicial de la infección, aún no se han identificado los tipos exactos de células que el virus infecta en la fase más temprana.

Dirigidos por el director KOH Gou Young, los científicos del Centro de Investigación Vascular del Instituto de Ciencias Básicas de Corea del Sur han descubierto recientemente los procesos que intervienen en las fases más tempranas de la infección por Covid-19

El grupo lo ha conseguido combinando la tinción por inmunofluorescencia (IFS) y la secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) de las moléculas que intervienen en el proceso de entrada del virus. De este modo, Koh y sus colegas identificaron la diana exacta del coronavirus a nivel celular comparando los resultados de los sujetos infectados con COVID-19 con los de los controles sanos.

Los investigadores buscaron primero la presencia de las moléculas predominantes relacionadas con la entrada del SARS-CoV-2, como lo son ACE2, TMPRSS2 y FURIN, en las superficies de varios tipos de células del epitelio nasal. Se descubrió que estas proteínas estaban presentes en grandes cantidades en las células ciliadas. Además, las caras apicales (superiores) de estas células mostraban niveles más altos de estas moléculas en comparación con la cara basal (inferior). A continuación, los investigadores estudiaron más a fondo estas células epiteliales nasales utilizando scRNA-seq y visualizaron las células en diferentes grupos utilizando UMAP. Se recogieron muestras de 4 pacientes el primer día de su diagnóstico de COVID-19, que se compararon con 2 muestras de donantes sanos. Se descubrió que la fracción de células multiciliares estaba muy reducida en las muestras de los pacientes infectados, mientras que había un aumento de las células secretoras y de las células diferenciadoras. Esto indicaba que las células multiciliares eran las primeras en ser atacadas y eliminadas por el virus, que luego son sustituidas por los últimos tipos de células.

El estudio también midió el nivel de transcripciones de ARNm del SARS-CoV-2 dentro de los distintos tipos de células. Entre todas las células epiteliales de los pacientes infectados por COVID-19, el 38% de las células fueron etiquetadas como células SARS-CoV-2hi. Hasta el 75% de los genes detectados en estas células eran de origen viral, en comparación con menos del 1% para otros grupos de células. Esto significa que estas células sirven como fábricas principales para la producción masiva de virus SARS-CoV-2. Aunque no fue posible identificar directamente estas células mediante RNA seq debido a que producen principalmente ARNm viral, los investigadores emplearon un análisis de pseudo trayectoria temporal para predecir sus trayectorias de diferenciación.

La trayectoria de diferenciación mostró que las células del SARS-CoV-2hi probablemente se originaron a partir de células ciliadas. Otros análisis de IFS en las muestras de los pacientes infectados determinaron de forma concluyente que hasta el 85% de las fábricas de SARS-CoV-2 eran en realidad células multiciliadas. Este estudio pudo determinar que las células multiciliadas del epitelio nasal son las primeras células a las que se dirige la infección temprana por Covid-19. Esto implica que dirigirse a estas células mediante tratamientos específicos, como por ejemplo a través de sprays nasales, puede ser una estrategia ideal para frenar la infección por COVID-19 en las primeras fases.

Estudio argentino de vacuna nasal

En marzo, científicos argentinos presentaron un nuevo proyecto de vacuna contra el SARS-CoV-2 base de proteínas (RBD), que es una porción de la proteína S del virus y nanopartículas, que genera anticuerpos.

Gracias al notable y destacado trabajo que vienen llevando adelante hace tres años dos equipos de investigación del Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos (IIFP, CONICET-UNLP) y el Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas (INIFTA, CONICET-UNLP), nació ARGENVAC 221, el potencial y posible nombre con el que se bautizaría al inoculante pensado y desarrollado por la ciencia local, particularmente por un grupo de científicos multidisciplinario de La Plata, integrado por químicos, bioquímicos e inmunólogos entre otros.

El desarrollo, que se encuentra en Fase Preclínica para todo 2021, es llevado adelante por los equipos encabezados por los investigadores del CONICET Guillermo Docena y Omar Azzaroni, del IIFP y el INIFTA respectivamente, y se basa en el uso de fragmentos de la proteína S, que se encuentra en la cubierta del virus SARS-CoV-2, causante de la enfermedad, y es el arma que este utiliza para invadir e infectar las células blanco, que son las del epitelio nasal y, principalmente, pulmonar, donde en contacto con distintos tipos de receptores se divide y multiplica para invadir otras células.

Lo que el equipo busca es encapsular esas fracciones de la proteína en nanopartículas e inocularlas para generar los anticuerpos necesarios que permitan bloquear la entrada del virus, y provoquen la respuesta de memoria que garantice inmunidad protectora en el tiempo. “En principio, la idea es emplear este método para el desarrollo de una vacuna de tipo sistémica, que podría aplicarse por ejemplo de manera intramuscular como es el caso de las que se han obtenido para COVID-19, pero evaluamos también la posibilidad de hacerlo en una vacuna mucosal, es decir, las que se aplican en mucosas ya sea de manera intranasal o vía oral”, comenta Docena.

Si bien los equipos aunaron esfuerzos para contribuir en la lucha contra el COVID-19, los antecedentes de colaboración entre ambos datan de 2018. Para el caso del coronavirus, sumaron capacidades referidas al desarrollo y optimización de inmunoterapias para enfermedades inflamatorias e infecciosas; sistemas biológicos, patologías y métodos para evaluar la inmunidad generada por las vacunas; y sistemas basados en tecnología de nanopartículas. “Lo que proponemos es encapsular las proteínas virales en nanopartículas construidas mediante ensamblado molecular. Lo que hacemos es diseñar bloques de construcción de manera tal que al ponerlos en una solución se ensamblan espontáneamente formando una nanopartícula”, cuenta Azzaroni, y continúa: “Las características de este tipo de ensamblados hacen que sea posible encapsular diferentes elementos biológicos de manera relativamente controlable, lo que tiene potencial interés en el desarrollo de vacunas”.

En el camino por desarrollar la vacuna, se encuentran estudiando distintos protocolos de administración para implementar durante la etapa de experimentación en animales, y estudiando las respuestas inmunes inducidas.

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El trabajo mancomunado que vienen llevando adelante desde hace tres años dos equipos de investigación del Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos (IIFP, CONICET-UNLP) y el Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas (INIFTA, CONICET-UNLP), permitió sentar las bases para el próximo y más ambicioso proyecto en el que se encuentran embarcados: el diseño y elaboración de una vacuna contra el COVID-19. La iniciativa acaba de ser presentada en un acto que se llevó a cabo en el rectorado de la Universidad Nacional de La Plata (UNLP) y contó con la presencia de la directora del CCT CONICET La Plata, Gloria Chicote, y el presidente de la casa de altos estudios Fernando Tauber.

La estrategia propuesta por los equipos encabezados por los investigadores del CONICET Guillermo Docena y Omar Azzaroni, del IIFP y el INIFTA respectivamente, se basa en el uso de fragmentos de la proteína S, que se encuentra en la cubierta del virus SARS-CoV-2, causante de la enfermedad, y es el arma que este utiliza para invadir e infectar las células blanco, que son las del epitelio nasal y, principalmente, pulmonar, donde en contacto con distintos tipos de receptores se divide y multiplica para invadir otras células.

Lo que el equipo busca es encapsular esas fracciones de la proteína en nanopartículas e inocularlas para generar los anticuerpos necesarios que permitan bloquear la entrada del virus, y provoquen la respuesta de memoria que garantice inmunidad protectora en el tiempo. “En principio, la idea es emplear este método para el desarrollo de una vacuna de tipo sistémica, que podría aplicarse por ejemplo de manera intramuscular como es el caso de las que se han obtenido para COVID-19, pero evaluamos también la posibilidad de hacerlo en una vacuna mucosal, es decir las que se aplican en mucosas ya sea de manera intranasal o vía oral”, comenta Docena.

Si bien los equipos aunaron esfuerzos para contribuir en la lucha contra el COVID-19, los antecedentes de colaboración entre ambos datan desde 2018. Para el caso del coronavirus, sumaron capacidades referidas al desarrollo y optimización de inmunoterapias para enfermedades inflamatorias e infecciosas; sistemas biológicos, patologías y métodos para evaluar la inmunidad generada por las vacunas; y sistemas basados en tecnología de nanopartículas. “Lo que proponemos es encapsular las proteínas virales en nanopartículas construidas mediante ensamblado molecular. Lo que hacemos es diseñar bloques de construcción de manera tal que al ponerlos en una solución se ensamblan espontáneamente formando una nanopartícula”, cuenta Azzaroni, y continúa: “Las características de este tipo de ensamblados hacen que sea posible encapsular diferentes elementos biológicos de manera relativamente controlable, lo que tiene potencial interés en el desarrollo de vacunas”.

En el camino por desarrollar la vacuna, se encuentran estudiando distintos protocolos de administración para implementar durante la etapa de experimentación en animales, y estudiando las respuestas inmunes inducidas. “Una vez que encontremos las condiciones experimentales para inducir la mejor respuesta inmune, y caractericemos estos anticuerpos, pasaremos a la fase de análisis de la eficacia de la vacuna en el modelo experimental. De esta manera administraremos la vacuna a los animales y luego la desafiaremos con el SARS-CoV-2 para evaluar el grado de protección conferido mediante la vacunación. Esperamos poder concluir estas etapas durante el transcurso de 2021, para luego evaluar la posibilidad y condiciones de pasar a fases clínicas”, explica Docena.

La experiencia acumulada a lo largo de la pandemia indica que la única salida posible es a través de la vacunación. Si bien existen decenas de vacunas que se encuentran en ensayos clínicos, hasta el momento solo siete, obtenidas en tiempo récord, fueron aprobadas a lo largo del planeta para su uso de emergencia, y la demanda a nivel mundial es imperiosa y creciente. En este contexto, el desarrollo de vacunas nacionales cobra especial dimensión para lograr el control de la circulación del virus y el progreso de la enfermedad.

“Por cómo ha avanzado la vacunación, estamos observando que los casos están disminuyendo en muchos países, lo que hace pensar que en un tiempo prudencial la pandemia podrá comenzar a ser controlada. Sin embargo, sabemos que esto no será fácil, que estamos en una encrucijada que tiene que ver con la producción y la logística de las vacunas, y que hasta no inmunizar a un 70 u 80 por ciento de la población no alcanzaremos el denominado efecto rebaño, que permitirá controlar el avance de los contagios y de la enfermedad. Este proceso se extenderá durante todo 2021, y probablemente parte de 2022, por lo que es importante que se puedan utilizar numerosas vacunas. Tampoco sabemos cuán duradera será la inmunidad conferida por estas, ni si se requerirán dosis de refuerzo anuales y/o regionales, lo que dependerá de la aparición de nuevas variantes virales. Estos factores determinan que este proceso probablemente se sostenga en el tiempo”, puntualiza Docena.

En esa línea, el experto destaca que “es importante considerar que en nuestro país se están llevando adelante distintos proyectos para el desarrollo de vacunas contra el COVID-19. Sabemos que estos procesos dependen ampliamente de las capacidades de los grupos de trabajo, pero fundamentalmente de la financiación. Todos los proyectos en Argentina se encuentran en la fase pre clínica, es decir en modelos animales, y con amplias posibilidades de poder comenzar en el 2021 los ensayos clínicos en individuos sanos voluntarios”.

Cabe destacar que el proyecto cuenta con la colaboración de equipos científicos del Centro de Investigación y Desarrollo en Fermentaciones Industriales (CINDEFI, CONICET-UNLP), el Centro de Investigaciones Cardiovasculares “Dr. Horacio Eugenio Cingolani” (CIC, CONICET-UNLP), y el Instituto de Química y Fisicoquímica (IQUIFIB, CONICET-UBA).

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La aparición de la nueva mutación del virus SARS-CoV-2 llamado N501Y, en Reino Unido, pone nuevamente en vilo a todo el mundo, en un momento donde la llegada de las vacunas permitían imaginar que el mundo volvería de a poco a la “vieja normalidad”.

Pero, ¿qué se sabe de esta nueva cepa? Tras notar un aumento de casos tanto de contagios como de fallecidos en Reino Unido, de acuerdo a la revista Science, el 8 de diciembre, científicos y expertos en salud pública llegaron a la conclusión de que la causal era por una variante del COVID-19. Dos semanas después, el ministro de Sanidad británico, Matt Hancock, afirmó que la nueva cepa de coronavirus detectada en Inglaterra estaba “fuera de control” y por eso el Gobierno había tenido que actuar “rápidamente y con decisión”, en referencia al confinamiento impuesto en Londres y el sureste del país.

El consejero científico del gobierno británico, Patrick Vallance, explicó que esta variante del SARS-CoV-2, además de propagarse rápidamente, se está convirtiendo en la forma “dominante”, lo que conllevó “una subida muy fuerte” de los ingresos hospitalarios en diciembre. La nueva cepa habría aparecido a mediados de septiembre en Londres o en Kent (sureste), según él.

De acuerdo al estudio preliminar sobre este nuevo linaje del virus, se detectó un grupo filogenético distinto (llamado linaje B.1.1.7) dentro del conjunto de datos de vigilancia del COG-Reino Unido. Este grupo ha estado creciendo rápidamente durante las últimas 4 semanas y desde entonces se ha observado en otras ubicaciones del Reino Unido, lo que indica una mayor y rápida propagación.

De ese grupo filogenético diferente, un reporte explicó que entre las 17 mutaciones que encontraron, hay ocho en el gen que codifica la proteína de pico en la superficie viral, dos de las cuales son particularmente preocupantes: uno, llamado N501Y, que aumenta la fuerza con la que la proteína se une al receptpr ACE2, su punto de entrada a las células humanas. El otro, llamado 69-70del, conduce a la pérdida de dos aminoácidos en la proteína de pico y se ha encontrado en virus que eludían la respuesta inmune en algunos pacientes inmunodeprimidos.

Lo cierto es que la información “sobre esta nueva cepa es muy preocupante”, afirmó el profesor Peter Openshaw, inmunólogo del Imperial College de Londres, citado por Science Media Centre. Sobre todo, porque " parece ser entre un 40% y un 70% más transmisible" .

La nueva variante también ha sido identificada en países como Italia, Dinamarca, Holanda, Sudáfrica y Australia y dada su gran capacidad de contagio es probable que surja en otros países.

A diferencia de sus parientes cercanos, el SARS-CoV-2 puede atacar y penetrar fácilmente las células humanas en múltiples puntos, siendo los pulmones y la garganta los objetivos principales. Una vez dentro del cuerpo, el virus hace uso de un arsenal diverso de moléculas peligrosas para duplicarse y desplegar su carga viral.

De los virus que atacan a los humanos, los coronavirus son de los más grandes. Con 125 nanómetros de diámetro, también son relativamente grandes para los virus que usan ARN para replicarse. Pero los coronavirus realmente se destacan por sus genomas: con 30.000 bases genéticas ,tienen los genomas más grandes de todos los virus de ARN. Son tres veces más grandes que los del VIH y la hepatitis C, y más del doble de los de la gripe estacional.

Los coronavirus también son uno de los pocos virus de ARN con un mecanismo de corrección genómica, que evita que se acumulen mutaciones que podrían debilitarlo. Esa capacidad podría ser la razón por la cual los antivirales comunes como la ribavirina, que pueden frustrar virus como la hepatitis C, no han logrado someter al SARS-CoV-2. Las drogas debilitan los virus al inducir mutaciones. Pero en los coronavirus, el corrector de pruebas puede eliminar esos cambios.

Al ser un virus de ARN, el SARS-Cov-2 ingresa a las células huésped, replica un ARN genómico y produce muchos ARN más pequeños (llamados “ARN subgenómicos”). Estos ARN subgenómicos se usan para la síntesis de varias proteínas (picos, envolturas, etc.) que se requieren para el inicio del linaje del SARS-Cov-2 con las células humanas.

 

 

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Jueves, 22 Octubre 2020 17:20

SARS-CoV-2 podría causar diabetes

El hallazgo podría ser de relevancia en la pandemia de covid-19, ya que trabajos recientes indican que el SARS-CoV-2 también podría causar esta enfermedad en algunos pacientes.

La infección por algunos enterovirus –género de virus que comúnmente causan enfermedades de diversa gravedad– podría activar la aparición de diabetes, a pesar de que su efecto directo in vivo y su mecanismo de acción molecular son desconocidos.

Ahora, un equipo del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer, que lidera Nabil Djouder en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), demuestra por primera vez cómo el enterovirus coxsackievirus tipo B4 (CVB4) podría inducir diabetes. El hallazgo, publicado en Cell Reports Medicine, constituiría un paso fundamental para abrir la vía a la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas.

Los autores apuntan, además, que el descubrimiento podría ser de relevancia para afrontar la pandemia de covid-19, ya que la información clínica indica una posible relación entre infección por SARS-CoV-2 y diabetes.

“Dado que el receptor de este virus está expresado en el páncreas endocrino, podría operar y causar diabetes de una forma similar al CVB4, independientemente de la reacción inmunitaria”

Fallo en la producción de insulina

Coxsackievirus B pertenece a la familia de los enterovirus, que también incluye el polivirus y el echovirus, y puede causar desde enfermedades leves similares a la gripe hasta otras de mayor gravedad, como miocarditis, pericarditis, meningitis o pancreatitis. Se sospechaba que estos virus pueden causar diabetes en humanos, pero se desconocían los mecanismos moleculares de este efecto.

Con el objetivo de encontrar y describir estos sistemas, los científicos del CNIO trabajaron con modelos animales injertados con células pancreáticas humanas infectadas por CVB4, así como con células productoras de insulina tanto humanas como de ratón, también infectadas por este virus.

Así, observaron que la infección por CVB4 causa la desregulación de URI, una proteína que regula el funcionamiento de numerosas actividades celulares. “En este caso, dicha desregulación desencadena una cascada de eventos moleculares que llevan a la modificación del genoma mediante hipermetilación y silenciamiento de Pdx1”, explica Djouder.

Pdx1, un gen crítico

“Este es un gen crítico para la identidad y la función de las células beta presentes en el páncreas endocrino, en los llamados islotes de Langerhans, responsables de la producción y secreción de la insulina, la hormona que reduce los niveles de glucosa en sangre”, añade el experto. “El silenciamiento de PDX1 origina la pérdida de identidad y función de las células beta, que pasan a asemejarse a las células alfa, que están a cargo del aumento de los niveles de glucosa en sangre, lo que lleva a hiperglicemia y diabetes independientemente de la respuesta inmunitaria”.

Los investigadores comprobaron sus hallazgos mediante varios modelos de ratón modificados genéticamente y estudios genómicos, mostrando que la pérdida de URI en el páncreas de ratón altera la identidad y función de las células beta y causa diabetes. Además, observaron que ratones diabéticos que sobreexpresan URI en estas células son más tolerantes a la glucosa.

Finalmente, también observaron en páncreas procedentes de pacientes diabéticos que la expresión de URI, PDX1 y las partículas virales están correlacionadas en las células beta, indicando una relación causal entre la infección por enterovirus y la diabetes en humanos.

Aplicaciones en coronavirus

Los resultados podrían ayudar a avanzar los conocimientos sobre los efectos patológicos del virus causante de la actual pandemia: “A semejanza de nuestras investigaciones sobre los enterovirus, algunas observaciones clínicas recientes han asociado SARS-CoV-2 a la aparición de diabetes en pacientes infectados”, indica Djouder.

“Dado que el receptor de SARS-CoV-2 está presente en las células beta, sería interesante estudiar si este virus también altera la función de URI y silencia la expresión de PDX1 para afectar a la función de las células beta, promoviendo la diabetes”.

Los investigadores también sugieren que una posible estrategia preventiva y terapéutica podría ser utilizar, en combinación con terapias antivirales, inhibidores de la metiltransferasa de ADN, proteína responsable de la hipermetilación del genoma y el silenciamiento de Pdx1.

Es más, el equipo ha demostrado que esta clase de inhibidores restaura la expresión de PDX1 y la tolerancia a la glucosa en ratones diabéticos. Algunos de estos inhibidores ya han sido licenciados para su uso clínico en tratamientos oncológicos, lo que podría acelerar su aplicación en estos casos.

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En sólo siete meses, un equipo de investigadores del CONICET y del Instituto Nacional de Tecnología Agropercuaria (INTA) obtuvo nanoanticuerpos monoclonales recombinantes VHH provenientes de llamas, y anticuerpos policlonales IgY derivados de la yema de los huevos de gallina, capaces de neutralizar la infección por el coronavirus SARS-CoV-2. Estos resultados posicionan a la Argentina como el primer país de Sudamérica con la potencialidad de convertir estas moléculas en productos terapéuticos.

Los ensayos de neutralización llevados a cabo tanto con pseudovirus como con el virus salvaje confirmaron que estas moléculas inhiben la infección viral provocada por el SARS-CoV-2, resultando tratamientos innovadores contra la enfermedad de COVID-19 y complementarios a las vacunas y otros métodos disponibles.

Roberto Salvarezza, Ministro de Ciencia, Tecnología e Innovación de la Nación, se refirió al logro de los anticuerpos monoclonales de llama y a los policlonales de yema, y los consideró “dos posibilidades de terapia que se suman a otras que han desarrollado científicos y científicas, investigadores e investigadoras que, nuevamente, muestran las capacidades de nuestros investigadores de trabajar y lograr, en tiempos récord, productos de innovación”.

En esta línea, agregó: “Es una muestra de la capacidad que tiene nuestro país y de nuestros investigadores. En esta pandemia estamos viendo el camino, el de búsqueda de que nuestro conocimiento llegue a la sociedad a fin de solucionar los problemas. Me siento orgulloso y destaco todo el mérito del grupo que estuvo trabajando. Un gran éxito y esperemos que se cumplan las etapas que faltan”..

Luis Basterra, Ministro de Agricultura, Ganadería y Pesca de la Nación, se refirió al logro y señaló: “Entre el INTA y el CONICET nos muestran el potencial que tienen nuestros profesionales; lo que significa tener una política soberana en cuanto al desarrollo de conocimiento”. 

Este logro tiene calidad de anuncio internacional en términos de logro científico y pone a la vanguardia de lo que son las distintas alternativas para la lucha contra la COVID-19.

Para Basterra, “este es el camino, el del compromiso y la interacción público privada para que este tipo de desarrollos contribuyan a resolver un problema tan grave como la COVID-19, pero, a la vez, formar capacidades para resolver estos problemas en el campo de la salud humana, animal y vegetal”.

A su turno, Susana Mirassou –presidenta del INTA– señaló que es “un gran honor para el INTA estar a la altura de las circunstancias en un momento de pandemia, aportando conocimiento y desarrollos científicos, tales como la producción de nanoanticuerpos monoclonales”. En este sentido, indicó que se trata de “un momento realmente muy importante gracias a los equipos de trabajo de INTA asociados con CONICET que vienen transitando un largo camino desde 2005”.

“Es realmente un gran orgullo”, reconoció Mirassou, al tiempo que destacó el trabajo del equipo técnico de investigación y de campo que hizo posible este logro en tiempo récord. En esta línea, reconoció los aportes del sector privado para cooperar con equipamiento y con las llamas, que también contó con el financiamiento del Agencia Nacional de Investigación Científica.

“Es un paso importantísimo que da muestra de la sinergia que se genera cuando se trabaja de manera colaborativa fruto de la articulación publico privada, así se dinamiza, es la forma de trabajar: unidos y buscando soluciones, aportando a mejorar las soluciones para esta pandemia”, señaló.

Un logro internacional

“Los nanoanticuerpos monoclonales recombinantes VHH y los anticuerpos policlonales IgY representan dos estrategias para el tratamiento preventivo y terapéutico de pacientes afectados de COVID-19”, señaló Viviana Parreño, investigadora del CONICET en el Grupo Vinculado INCUINTA al Instituto de Virología e Innovaciones Tecnológicas (IVIT, CONICET-INTA), coordinadora científica de INCUINTA del INTA y responsable del proyecto junto con Itatí Ibañez, investigadora del CONICET en el Instituto de Química Física de los Materiales, Medio Ambiente y Energía (INQUIMAE).

Los ensayos que demostraron la actividad neutralizante de las moléculas fueron inicialmente realizados en el laboratorio por Itatí Ibañez con pseudo partículas virales y, paralelamente, confirmados con el virus salvaje en el Servicio de Virosis Respiratorias del Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas (INEI) de la ANLIS-Malbrán, por la investigadora Elsa Baumeister, y,en  el Instituto Politécnico de Virginia -Estados Unidos-, por el científico Jonathan Auguste.

“Esperamos en tres meses contar con los ensayos preclínicos de los VHH e IgY neutralizantes en ensayos preclínicos en un modelo ratón para COVID-19”, reconoció Andrés Wigdorovitz, investigador del CONICET y director de INCUINTA y de Bioinnovo SA, la empresa de base tecnológica formada por INTA y Vetanco SA.

Las moléculas de llamas “representan una tecnología que permite administrar un producto farmacológicamente definido, un anticuerpo monoclonal recombinante, que podrá administrarse en forma de nebulización para prevenir o tratar la infección respiratoria, mientras que los anticuerpos IgY representan una terapia policlonal de aplicación tópica u oral”, destacó Parreño.

Los resultados obtenidos ubican a la Argentina “entre el selecto grupo de países que han desarrollado nanoanticuerpos: Estados Unidos, China, junto con Suecia y Bélgica, entre otras naciones de la Unión Europea”, afirmó y describió: “Este desarrollo científico posiciona al país como el primero en el hemisferio sur en dar cuenta de este logro”.

Este proyecto, elegido entre más de 900 propuestas en la convocatoria de la Agencia I+D+i en el marco de las acciones de la “Unidad Coronavirus” que integra junto con el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación y el CONICET, “demostró poder cumplir en tiempo record los objetivos que se propuso”, reconoció Itatí Ibañez, viróloga molecular, quien junto con Marina Bok y Florencia Pavan construyeron la biblioteca de genes VHH en tan sólo 10 días.

Una vez finalizadas las pruebas preclínicas y de seguridad en animales, se podrá comenzar con la fase de escalado y producción bajo buenas prácticas de manufactura, para su posterior prueba en ensayos clínicos con la aprobación de la autoridad regulatoria. De este modo, las dos estrategias se podrán sumar a las terapias de plasma e Igs humanas y de anticuerpos policlonales equinos que ya se encuentran en fase clínica.

La biblioteca de nanoanticuerpos

La inmunización de una llama en la unidad experimental del INTA y la posterior construcción de una biblioteca de nanoanticuerpos de llamas contra la COVID-19 fue la puerta de entrada para obtener nanoanticuerpos con la capacidad de inhibir la infección viral provocada por el coronavirus SARS-CoV-2.

En este recorrido de producir los nanoanticuerpos, los investigadores inmunizaron a Spike –nombre de la llama– con la proteína que forma la corona del SARS-CoV-2. Luego extrajeron una muestra de sangre y, de allí, los linfocitos circulantes. A partir de esas células se purificó el ARN –ácido ribonucleico– mensajero, que contiene información de los anticuerpos que elabora el camélido.

Este primer reservorio “elaborado en la Argentina contiene información genética sobre los anticuerpos que producen estos camélidos frente al SARS-CoV-2. Mediante un biopaneo de la biblioteca es posible seleccionar los anticuerpos que generan estos camélidos cuando son expuestos a la proteína del virus y que poseen la capacidad de neutralizar la infección viral”, señaló Marina Bok, investigadora de INCUINTA.

Con la información codificada en los genes VHH se obtuvieron anticuerpos monoclonales que demostraron su capacidad para inhibir una infección viral utilizando tres ensayos de neutralización diferentes.

Los nanoanticuerpos y los anticuerpos IgY obtenidos podrán utilizarse como tratamientos preventivos y terapéuticos de COVID-19, aunque también son herramientas útiles para el desarrollo de métodos inmunodiagnósticos, entre otras aplicaciones.

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Viernes, 12 Junio 2020 14:03

Estudian técnica para detectar anticuerpos

Se trata de un tipo especial de anticuerpos, capaz de unirse al virus e impedir que éste quede libre e ingrese a una nueva célula. Científicos trabajan en cuantificar estos anticuerpos en muestras de plasma humano obtenido de personas que estuvieron enfermas y lograron recuperarse. Ese plasma inmune podría utilizarse en un eventual tratamiento destinado a pacientes con coronavirus disease 2019, es una enfermedad infecciosa causada por el virus SARS-CoV-2.

Produce síntomas similares a la gripe, y en casos graves produce neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda, sepsis y choque séptico.

El Instituto de Virología de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNC conformó un equipo de especialistas en técnicas de neutralización in vitro, dirigido por Sandra Gallego, para desarrollar esta herramienta en Córdoba.

La técnica permitirá detectar y cuantificar anticuerpos que posean propiedades neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en plasmas humanos. Los anticuerpos “neutralizantes” son aquellos que pueden inhibir al virus.

“Cuando alguien se infecta con un virus produce una gran variedad de anticuerpos, pero hay un tipo de anticuerpos que tiene la capacidad de neutralizarlos, lo que significa que se unen al virus e impiden que este quede libre e ingrese a una nueva célula”.

Según explica la investigadora de la Facultad de Ciencias Médicas, dado que no todos los anticuerpos que genera el cuerpo son neutralizantes, el trabajo estará enfocado en estandarizar las condiciones de una técnica para cuantificar anticuerpos neutralizantes en plasmas humanos.

Teóricamente, el organismo comienza a generar defensas frente al virus luego de algunos días de iniciada la infección, pero siempre depende de la evolución que tenga esa infección.

“Hay casos de individuos asintomáticos, otros tienen síntomas leves, y otros con cuadros muy graves. No se puede decir con certeza cuáles de estas personas producirán anticuerpos neutralizantes, ni en qué cantidad. Por ello es necesario estudiar la presencia de estos anticuerpos en la sangre de las personas”, explica Gallego.

Por lo pronto, la especialista apunta que ya se sabe que los anticuerpos neutralizantes no se encuentran en cantidades suficientes en todos los enfermos, e incluso en algunos directamente no se generan.

No conocemos ninguna técnica como esta que esté disponible en el país, capaz de realizar determinaciones de este tipo. Hay desarrollos que permiten la detección de anticuerpos totales, pero no que identifiquen y cuantifiquen anticuerpos neutralizantes”, amplió la investigadora de la UNC.

Existen antecedentes de tratamientos efectivos con plasmas inmunes, que se basaron –para la detección de anticuerpos neutralizantes– en el mismo principio que utilizará esta técnica. El más conocido es el de la fiebre hemorrágica argentina, que salvó miles de vidas humanas en la década del sesenta.

“El tratamiento con plasma inmune ya se usó para otras enfermedades respiratorias, como en infecciones por el Sars-Cov1 y la gripe H1 N1. Es un tratamiento muy eficaz. Actualmente, se está aplicando contra el SARS-CoV-2 en China, Europa y Estados Unidos con muy buenos resultados”.

Una vez terminados los ensayos in vitro, la herramienta se pondrá a disposición de las autoridades de salud pública para estudiar los plasmas de las personas infectadas y recuperadas. Esto permitirá analizar en ellos la presencia de anticuerpos neutralizantes que sirvan para tratar a otros pacientes. Además, la herramienta estará disponible para la comunidad científica.

El equipo de investigadores lo completan Adrián Díaz, Lorena Spinsanti, Sebastián Blanco, la doctora Brenda Konigheim y Javier Aguilar.

Este trabajo surgió en el marco de un convenio entre el Ministerio de Salud de la Provincia de Córdoba y el Instituto de Virología de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNC. Fue, además, uno de los proyectos de la UNC seleccionados para ser financiados por la Agencia Nacional de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación. Recibió un subsidio de aproximadamente setenta mil dólares.

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