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Circuito inmunomodulatorio clave en enfermedades de la retina

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El estudio publicado en Journal of Experimental Medicine provee nuevas herramientas para el estudio y potencial tratamiento de la causa principal de ceguera en adultos. Es el resultado de una colaboración entre investigadores del CONICET y científicos argentinos residentes en el exterior. El estudio publicado en Journal of Experimental Medicine provee nuevas herramientas para el estudio y potencial tratamiento de la causa principal de ceguera en adultos. Es el resultado de una colaboración entre investigadores del CONICET y científicos argentinos residentes en el exterior.

La degeneración macular asociada a la edad (AMD por sus siglas en inglés) es una de las principales causas de ceguera en la población adulta y hasta ahora, al menos en su variante más frecuente, no cuenta con un tratamiento efectivo.

Aunque por el momento no se conoce demasiado sobre las causas de esta patología, se sabe que se origina en fallas en un tejido ocular vascular conocido como coroides (situado entre la capa exterior blanca del ojo –denominada esclerótica- y la retina), que cumple la función de preservar a los fotoreceptores -células en las que tiene comienzo la visión gracias a su capacidad de transformar la luz en impulsos nerviosos- al complementar su funcionamiento y eliminar residuos potencialmente dañinos.

Más allá de su importancia, el coroides, en comparación con otros tejidos oculares como la retina, no ha sido demasiado estudiado. Esto responde seguramente a que es más complejo de manipular y se encuentra muy pigmentado, lo que dificulta la microscopía.

Una reciente colaboración interdisciplinaria entre investigadores argentinos, algunos del CONICET y otros que residen en los Estados Unidos, junto con colegas españoles y estadounidenses, permitió conocer la expresión génica de miles de células del coroides en ratones adultos, mediante una técnica conocida como ‘single cell RNAseq. Esto posibilitó, posteriormente, la identificación de un circuito inmunomodulatorio clave en enfermedades vasculares de la retina, cuyo descubrimiento abre las puertas a nuevos estudios sobre la AMD y a la expectativa, incluso, de poder desarrollar una terapia para su tratamiento. Los resultados fueron publicados en marzo de este año en la prestigiosa revista Journal of Experimental Medicine (JEM).

“Una vez que obtuvimos la expresión génica de todas las células del coroides, decidimos concentrarnos en las endoteliales, dado que sabíamos que la AMD se origina en las zonas donde este tipo de células, que recubren y forman parte de la pared de los vasos sanguíneos, empiezan a morir en áreas donde se acumula un material extracelular tóxico llamado drusen”, explica el argentino Guillermo Lehmann, primer autor del trabajo.

Cuando se realizó esta investigación, Lehmann era investigador en la Escuela de Graduados de Ciencias Médicas Weill Cornell en Nueva York (Estados Unidos), bajo la dirección del también argentino Enrique Rodríguez-Boulan, uno de los coordinadores del trabajo. Hoy, trabaja en la compañía Regeneron Pharmaceuticals, Inc. y se aboca de modo más directo a la búsqueda de un tratamiento terapéutico para la AMD, con la propuesta de aplicar los conocimientos generados en investigaciones como la publicada en JEM. “Hacer ciencia básica es el paso fundamental para poder encarar estudios fisiopatologicos de la enfermedad y posteriormente diseñar  estrategias terapéuticas”, afirma.

“Nosotros vimos que los vasos sanguíneos del coroides contienen al menos tres tipos diferentes de células endoteliales, uno de los cuales, el más interesante, se localiza próximo a la retina. Al comparar su perfil de expresión génica nos encontramos que producen niveles muy elevados de un gen tradicionalmente asociado al desarrollo embrionario, denominado Indian Hedgehog (IHH). Esta es una característica muy especial del coroides, ya que el endotelio de otros órganos adultos no lo expresa”, indica Lehmann, quien entre 2005 y 2010 hizo su doctorado en Ciencias Biológicas con una beca del CONICET en el Instituto de Fisiologia Experimental (IFISE, CONICET-UNR) en la Universidad Nacional de Rosario.

Dado que el gen IHH codifica para una proteína que se secreta al exterior, los investigadores quisieron conocer cuál era el tipo celular que recibía la señal. Así descubrieron una población de células pluripotentes perivasculares o células madres mesenquimales, cuya existencia en el coroides era hasta ahora desconocida y que en otros tejidos sólo habían sido encontradas en menores proporciones

Para poder conocer mejor cuál era el rol de IHH, expresado por células del endotelio del coroides y cuya señalización era recibida por células madres mesenquimales, los investigadores generaron un modelo de ratón nulo (knockout) en la expresión de este gen, exclusivamente en el endotelio.

“Lo que vimos es que al bloquear esta vía, la cantidad de mastocitos -un tipo celular del sistema inmunológico- disminuía. Este hallazgo fue muy iluminador ya que desde hace unos años se piensa que los mastocitos están involucrados en el desarrollo de AMD”, afirma Gabriel Rabinovich, investigador del CONICET y director del Laboratorio de Inmunopatología del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET), quien fue invitado por Lehmann y Rodríguez-Boulan a participar del trabajo, junto con parte de su equipo, debido a su experiencia en el campo de la inmunología, pero también gracias a la confraternidad que existe entre científicos argentinos más allá de las fronteras. “En este sentido quisiera destacar el compromiso de Santiago Méndez Huergo, Juan Pablo Cerliani y Tomás Dalotto Moreno de haber salido de sus proyectos de trabajo para apoyar a Guillermo en este estudio y también el enorme enriquecimiento que hemos tenido en el laboratorio en una temática nueva, luego de recibirlo”, agrega Rabinovich.

Por otro lado, al generarle un estrés leve en los ojos a los ratones mutantes que no expresaban el gen IHH, se pudo observar que la inflamación en el coroides y en la retina era mucho mayor que en los ratones control sometidos a la misma experiencia, acompañada, además, por una pérdida acentuada de la capacidad visual, lo que los científicos asocian a cierta inhibición de la acción antiinflmatoria de otras células efectoras del sistema inmune conocidas como macrófagos.

“Al ser tejidos que reciben mucha luz, tienen un componente inflamatorio de base, entonces tiene sentido que haya una especie de freno a la inflamación. Los macrófagos y mastocitos cumplen así una función homeostática, que al desregularse puede favorecer el surgimiento de enfermedades vasculares en la retina”, señala Rabinovich.

Los ensayos que permitieron revelar que este circuito también involucraba células del sistema inmune, vinculadas a respuestas antiinflamatorias, fueron realizados en el Laboratorio de Inmunopatología del IBYME, con la participación de Lehmann, que viajó desde Nueva York a Buenos Aires para tal fin.

Aunque no es posible extrapolar en forma contundente resultados de modelos animales en los que se bloquea la vía de señalización de IHH a un fenotipo que recapitule exactamente la maculopatía humana, todo indicaría que este circuito gatillado por células endoteliales del coroides, del que depende la regulación de mastocitos y el rol inmunomodulatorio de los macrófagos, es clave para entender mejor la AMD y buscar un tratamiento para ella.

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